Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进气管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

肝动脉高压（PH）是一种复杂的心肝疾病，其特点是肝血管阻力和肝动脉压力降低。 尽管近来在诊断和治疗方面取得了成效，但 PH 即使如此是一种致使的疾病，最终都会造成了有着高复发率的右心心肌梗塞。PH 的病因特点是小肝动脉的本体塑造，这与发炎很薄、肌肉组织化和丛状水肿的形成有关。 胰脏 (BM) 为基础的祖细胞都会以及血管周边炎症浸润借以肝动脉塑造的过程。胰脏发炎病态 (MPN)病患的 PH 感染率高于一般一些人，并且在 MPN 病患中的通过观察到因心血管疾病造成了的高复发率。根据 WHO 临床分类，PH 分为五个类。 基于上述通过观察，MPN 相关 PH 被套用为 WHO 第V 四组（较少深入研究），这是一个关键的异质四组，包含不清楚的多因素四组态。 MPN 包括真病态白血球都会激增症 (PV)、继发病态血小板激增症 (ET) 和继发病态胰脏脑膜炎 (MF)，其特点是早熟胰脏细胞都会的慢病态发炎，而胰脏发炎病态状是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体细胞都会等位遗传物质驱动的。在 MPN 中的，JAK2V617F 是 JAK2 中的的一种转录体细胞都会等位遗传物质，是最常通过观察到的驱动等位遗传物质； 它已在超过 95% 的 PV 病患以及 50-60% 的 ET 和继发病态 MF 病患中的通过观察到。 JAK2V617F 造成了 JAK-STAT 自营的细胞都会因子非依赖病态转录，造成了早熟髓细胞都会发炎。 MPN 病患常表现出腹腔和动脉血管并发症。值得注意是，与有着其他驱动等位遗传物质的病患比起，有着 JAK2V617F 的 MPN 病患说明了出很低的血管并发症感染率。然而，莱卡病态造血与 PH 中的 JAK2V617F 的四组态相关病态已经洞察。 深入研究内部设计思路： 为了明白 JAK-STAT 自营在 PH 持续发展中的的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 肠道渗入于慢病态氧气 (10% O2)，全肝匀浆而非转化细胞都会上的 STAT3 甲状腺激素高水平孝着降低，确实 JAK-STAT 转录或许在慢病态氧气诱导的 PH 中的发挥病因生理作用。为了洞察 JAK2V617F 表示对 PH 复发四组态的直接影响，该深入研究可用了 Jak2V617F21 在渗入于常氧或慢病态氧气后大豆表示 Jak2V617F21 的雌病态肠道。在常氧渗入后，与 WT 同窝仔鼠比起，JAK2V617F 肠道的白血球都会和血小板计数孝着很低，确实 JAK2V617F 肠道的 MF 都为病态状。JAK2V617F 肠道表现出肝血管重构，相关联着慢病态氧气后肝血管周边中的病态淋巴细胞都会浸润降低。该深入研究接下来深入研究了造血细胞都会莱卡，检测是不是通过 BM 再生（BMT）促进了 PH 的持续发展。将来自 JAK2V617F 肠道或解读 WT 肠道的供体 BM 细胞都会注射到经致命辐射的受体 WT 肠道中的，以便受体肠道有着 WT 肝。或多或少的是，与其他四组比起，响应慢病态氧气的 JAK2V617F-BMT 肠道肝中的的弹病态蛋白酶活病态、中的病态淋巴细胞都会相关蛋白酶和蛋白酶受体以及细胞都会因子孝着升高。为了在肝动脉塑造中的对装载 JAK2V617F 的 BM 为基础造血细胞都会顺利完成可视化和进一步表征，该深入研究通过将 JAK2V617F 肠道与 CAG-EGFP 肠道亲本产生了双大豆肠道（JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道或解读 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞都会再生到经致死照射的 WT 肠道中的。在 BMT 渗入于慢病态氧气 3 再一，免疫染色说明了 GFP+ 细胞都会在再生了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 肠道（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞都会的 BMT 受体的肝动脉区外中的大量积累。 接下来可用相异百分比的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞都会和不都会 GFP BM 细胞都会的 WT 的混合物顺利完成了竞争病态再生。在解读非竞争病态四组中的，流式细胞都会术说明了，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时比起，血清中的 CD45+ 细胞都会内 GFP+ 细胞都会评估的一些会现象在 8 周时孝着升高。 接下来深入研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道的肝和血清中的转化出细胞都会部分，在 BMT 后 8 周有着 1-19% 的一些会现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 肠道 Ly6G+ 中的病态淋巴细胞都会中的 GFP+ 细胞都会的百分比在肝中的孝着高于血清中的，而 WT-GFP-BMT 肠道在肝和血清中的的百分比不都会差异。为了洞察装载 JAK2V617F 的 BM 为基础的中的病态淋巴细胞都会如何与 PH 持续发展有因果关系的潜在四组态，通过 RNA 测序在来自 BM、外周血 (PB) 和肝的分选 Ly6G+ 细胞都会中的对中的病态淋巴细胞都会的几个分化阶段顺利完成了遗传物质表示谱数据分析JAK2V617F 肠道与 WT 肠道的相对。遗传物质集氟化物数据分析说明了，与 WT 肠道比起，JAK2V617F 肠道中的病态淋巴细胞都会分化的每个阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 自营外上调。 为了深入研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的管控四组态，数据分析了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞都会系。与 JAK2+/+ 细胞都会比起，JAK2V617F/+ 细胞都会中的 STAT3 的甲状腺激素高水平孝着升高。该深入研究数据分析了 ALK1 的抑制是不是可以改善 JAK2V617F 肠道中的慢病态氧气诱导的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的化学胺，明孝降低了慢病态氧气渗入的 JAK2V617F 肝以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞都会中的 Smad1/5/8 的甲状腺激素高水平。为了洞察 PH 中的 JAK2V617F 莱卡造血的临床相关病态，该深入研究革新地招募了 PH 病患，并通过等位遗传物质抗体表征 PCR 数据分析检测了 70 名 PH 病患中的 JAK2V617F 莱卡造血的患病率 。众所周知的是，我们发现 7.1% 的 PH 病患（n = 5）在外周白血球都会中的说明了 JAK2V617F 体细胞都会等位遗传物质，孝着高于年龄和病态别匹配的解读受试者。这些数据资料确实，无论血细胞都会计数或 PH 致使某种程度如何，JAK2V617F 的莱卡造血与该等位遗传物质体装载者中的 PH 的发生和持续发展有关。 文章出处：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.