西方药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种典DF的慢持续性肾病皮肤病，影响约2-4%的全球人口。银屑病可分为寻常DF银屑病、脓疱DF银屑病、红细胞DF银屑病和关节炎DF银屑病。无论哪种多种类DF，其第三组织学和病理基本特征都与之相关，包括血管壁增生过分、生长持续持续性、角化细胞膜分化，以及值得注意的内皮细胞膜经年累月，如T细胞膜、里面持续性粒细胞膜和白血球膜。与其他自身持续性疾病疾病和肾病疾病一样，银屑病复杂的发病机制决定了药物开发设计的多向持续性和多途径持续性。事实上，针对自身持续性疾病和上皮细胞过程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人医疗各个方面做单单了先驱。尽管自身持续性疾病疾病如类风湿持续性关节炎(RA)和系统持续性斑狼疮(SLE)的化疗取得了重大进展，但仅仅迫切需要有效的化疗。

NF-κB抑制作用转移酶(NIK,也称做MAP3K14)是一个关键的经典之里面NF-κB下游波形传递里面TNF单链相应金属离子的酶。NIK复合物的功能障碍导致许多自身持续性疾病疾病和肾病疾病的发生。虽然NIK糖类胺对系统持续性斑狼疮和毒素抑制作用的肝脏上皮细胞和伤害的已经取得良好的证实，但已确定NIK糖类胺作为潜在的银屑病化疗方法的刊文。本论文刊文了将NIK糖类作为化疗银屑病的载体药物的推断出与药理作用评估。

代表持续性的NIK胺结构

锡于结构的药物设计

吲哚啉有机化合物1是由安进母公司开发设计的NIK胺，通过量化其晶体结构，推断出溶剂北区的自由空间大小强制关上四氢吡咯内层而接入重新取代锡。因此，创作者将有机化合物1作为Hit有机化合物，利用四氢吡咯开内层、氨锡嘧啶内层化、引入通透锡团等结构，取得重新管状分子12k，并继续完成结构的优化。

SAR研究：

创作者首先对通透锡团完成了剪裁，引入萘、、等锡团，推断出含有萘的有机化合物12f对NIK兼具最低的抑制作用活持续性。

在锁定萘锡团后，创作者又尝试对羧酸醇片段完成优化，锁定噻唑内层的羧酸醇能持续保持对NIK的最佳活持续性。

在以上二次构效关系探索后，创作者对嘧啶并吡咯双内层完成了移除，结果指出-NH-单元在栓结合模式下维系最佳的共价交互作用。

创作者在J774腹腔白血球膜的一氧化氮(NO)生产抑制作用活持续性和对从脾脏分离的原代T细胞膜的抗再生活持续性来连续持续性优选单单的有机化合物。这些样本指出，有机化合物12f是一种高效的抗炎的NIK胺，并完成进一步的研究。

由于化后12f是混旋体，创作者对其完成了手持续性拆分取得有机化合物22和23，而有机化合物22对NIK的活持续性比23即便如此11倍左右。

同时，创作者也在268种转移酶上连续持续性了有机化合物12f的抑制作用，该有机化合物抑制作用较强。

创作者评估了有机化合物12f对BEAS-2B细胞膜分泌的IL-6和J774白血球膜相关炎持续性锡因的暗示。有机化合物12f能值得注意地抑制作用IL-6的分泌，增高TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

终于，创作者进一步在体内探索了有机化合物12f对IMQ抑制作用的银屑病的药理作用。相比建模第三组，给药第三组加大了首当其冲持续性斑、肿胀、突起等皮炎表DF。而且，Elisa检测THFα和IL-17A值得注意增高，并呈现剂量依存关系。

银屑病病因的特点是腺体和真皮第三组织细胞膜过分再生和白血球膜等内皮细胞膜经年累月。与建模第三组相比，给药第三组小鼠的皮肤Ki-67+细胞膜数量相比减少。免疫荧光图像指出，给药第三组增高了皮肤白血球膜募集作用。

有机化合物12f通过载体NIK表现单单剂量发挥作用抑制作用NF-κB路中。建模第三组里面NIK下游的p52准确度相比高于给药第三组，且假定剂量依赖关系。创作者还推断出了与NF-κB波形路中相关锡因的暗示,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而证明了NIK的在发展里面关键作用。这些结果指出,12f通过载体NIK来缓冲NF-κB波形路中的激活，加大腺体和真皮细胞膜再生和白血球膜经年累月。

总结：

在本研究里面，通过结构活持续性关系研究，有机化合物12f被检验为对268种野生DF转移酶兼具高抑制作用的高效NIK胺。有机化合物12f分别对白血球膜(J744)和脾脏T细胞膜转化成的NO强烈抑制作用和抗再生活持续性。有机化合物12f在PK持续性质和对LPS抑制作用的BEAS-2B细胞膜IL-6分泌的抑制作用能力各个方面优于安进母公司开发设计的已知NIK胺。这项管理工作为NIK胺的设计和开发设计提供了一个重新基本概念，并首次提单单了将NIK胺作为化疗银屑病一原理的必要持续性。

请注意：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.